Orofacial and dental anomalies in heritable collagen and fibrillin disorders.

Orofacial and dental anomalies in heritable collagen and fibrillin disorders.

DOCTORAAT IN DE TANDHEELKUNDE, Peter J. De Coster, 2007

 Prof. dr. L. Martens

Voor meer info en publicatie-lijst: peter.decoster@ugent.be

Dr. Peter J. De Coster studeerde af als tandarts in 1985 (UGent). Naast de ontwikkeling van een bloeiende privaat praktijk bleef hij altijd verbonden met de universiteit en betoonde interesse in het onderzoek. In december 2004 promoveerde hij tot Doctor in de tandheelkunde met het proefschrift Orofacial and dental anomalies in heritable collagen and fibrillin disorders. De promotoren waren de Profs Luc Martens en Anne De Paepe.

Collageen en fibrilline zijn twee belangrijke extracellulaire matrixeiwitten die structuur (collageen), mechanische sterkte (collageen, fibrilline) en elastische eigenschappen (collageen, fibrilline) verlenen aan de verschillende weefsels van het lichaam. Collageen I vertegenwoordigt het grootste organische volume van de harde (aangezichtsskelet, alveolair bot en dentine) en zachte (mucosa, parodontium, kaakgewrichtskapsel en pulpa) weefsels in de orofaciale zone, en wordt in de associatie tot fibrillen voor een aanzienlijk deel gestuurd door collageen V. Voor de voorbereiding van de mineralisatie van de harde weefsels, de vorming van littekenweefsel, en de elasticiteit van bloedvatwanden, is collageen III mede verantwoordelijk. Fibrilline vormt de bouwsteen van het microfibrillair netwerk en de elastinevezels, die in verschillende orgaansystemen (skelet, gewrichten, bloedvaten enz.) voor aangepaste (elastisch-)functionele eigenschappen zorgen. Klinische ervaring leert dat een abnormaal metabolisme van deze matrixeiwitten het optreden van specifieke orale symptomen kan veroorzaken en dat het individu aanzienlijk vatbaarder kan zijn voor een aantal functionele en infectieuze aandoeningen. Epidemiologische, morfometrische en histologische gegevens ontbreken echter om deze stelling te toetsen.

Als ziektemodel met maximale expressie van deficiëntie van deze structurele matrixeiwitten werden de syndromen van Ehlers-Danlos(EDS) en het syndroom van Marfan (MFS) geselecteerd, welke, afhankelijk van de bron, respectievelijk een prevalentiebereik van 1:10,000–100,000 voor de verschillende EDS subtypes, en van 5-8:100,000 tot 3-4:10,000 voor MFS, worden toegekend. De EDS kennen een verschillende etiologie naargelang het subtype; oorzakelijke mutaties doen zich voor in de genen die coderen voor de collageentypes I, III en V, evenals in enzymes die essentiëel zijn voor de biosynthese van deze collagenen. Gemeenschappelijke kenmerken zijn o.m. een verhoogde weefselkwetsbaarheid, veralgemeende gewrichts-hypermobiliteit met chronische gewrichstpijnen en broze bloedvaten. Het MFS wordt veroorzaakt door mutatie in FBN1, het gen dat codeert voor fibrilline, en is o.m. gekenmerkt door overmatige skeletale lengtegroei, veralgemeende gewrichtshypermobiliteit, en verbreding en scheurvorming in de aorta. Het tijdig herkennen/behandelen van de orale symptomen en het doelgericht anticiperen op syndroom-specifieke weefselreacties vertegenwoordigen belangrijke elementen in de tandheelkundige behandelingsstrategie voor deze populaties. De beschikbare literatuurgegevens om deze strategieën te onderbouwen zijn echter zeldzaam en dikwijls methodologisch slecht onderbouwd. De nulhypothese van het huidige onderzoek stelde enerzijds dat patiënten met deficiëntie van collageen of fibrilline geen orale symptomen met (grote) diagnostische specificiteit vertonen. Anderzijds werd gesteld dat de mondgezondheid in deze patiënten niet gecompromitteerd is.

De doelstellingen van het onderzoek waren:

  1. Het analyseren van de orale symptomen (in de zachte en harde orale weefsels, het aangezichtsskelet en kaakgewrichten) bij patiënten met EDS of MFS, als intrinsieke klinische expressie van de onderliggende eiwitdeficiëntie.
  2. Het bepalen van de verschillende aspecten van de mondgezondheid (cariesvoorkomen, gezondheid van het parodontium en de zachte mondweefsels, en functie van de kaakgewrichten) bij patiënten met EDS of MFS.
  3. Het opstellen van richtlijnen voor tandheelkundige behandeling van patiënten met EDS of MFS.
  4. Het bepalen van de diagnostische waarde van histologisch onderzoek van het dentine voor het vaststellen van collageen I deficiëntie.

Gespreid over de verschillende onderzoeksgebieden werden in totaal 33 personen met één der meest frequente EDS types (hypermobiele EDS, klassieke EDS of vasculaire EDS) en 51 met MFS onderzocht. De selectie van de proefpersonen gebeurde op basis van de meest recente richtlijnen voor klinische en moleculair-genetische diagnostiek. Per onderzoeksluik werd een controlegroep samengesteld op grond van overeenkomsten qua geslacht en leeftijd, en frequentie van tandartsbezoeken(Hfdst.III-IV), verticale en sagittale skeletale kenmerken van het aangezichtsskelet (Hfdst.V), of symptomen van temporomandibulaire dysfunctie (Hfdst.VI). Het totaal aantal onderzochte controle personen bedroeg 172.

Omwille van de lage prevalentie van beide syndromen waren de onderzoekspopulaties voldoende groot om als epidemiologisch valabel en representatief voor de Belgische EDS/MFS populaties worden beschouwd. Dit werd bevestigd via een post-hoc power analyse van de meest relevante outcome variables.

In een eerste luik (Hfdst.III-IV) werden bij 31 patiënten met EDS 23 met MFS de orale symptomen en de mondgezondheid onderzocht volgens epidemiologische protocols gebaseerd op recente richtlijnen van de Wereld Gezondheidsorganisatie [1997]. In Hfdst.III werd vastgesteld dat patiënten met EDS algemeen een significant hogere dmf/DMF-score, meer tandplaque en diepere pockets hadden dan controlepersonen. In 62% was een hoge parodontale behandelingsnood (CPITN = III in minstens één sextant) aanwezig, vooral in hypermobiele EDS. In deze gevallen kon een significant verband worden gelegd tussen verdiepte pockets, de aanwezigheid van tandplaque en bloedend tandvlees, en beperkte gewrichtsmobiliteit van de pols. Een verhoogde mucosale kwetsbaarheid werd vastgesteld bij 74% van EDS patiënten, wat gerelateerd kon worden aan een lage poetsfrequentie, een hoge plaque index en hoge dmf/DMF-score. Structurele afwijkingen van het dentine, hoofdzakelijk misvormde tandwortels en obliteratie van de pulpa bij klassieke EDS, bleken een hoge diagnostische specificiteit te vertonen. In Hfdst.IV werd vastgesteld dat patiënten met MFS significant meer cariës (hogere d/D scores) vertoonden dan gezonde leeftijdsgenoten, en dat de graad van mondverzorging (dental carelevel on surface level) algemeen lager was in MFS. Patiënten met MFS vertoonden algemeen een slechtere gingivale gezondheidstoestand dan controlepersonen. Deze resultaten kunnen echter negatief beïnvloed zijn door socio-economische en/of emotionele factoren, die ontstaan uit de fysieke beperkingen eigen aan het syndroom. Ongeveer een derde van de proefpersonen vertoonde morfologische afwijkingen van de harde tandweefsels, meer bepaald lange en smalle tandwortels met obliteratie van de pulpakamers, die specifiek bleken voor de MFS populatie.

In een tweede luik (Hfdst.V) werden door cefalometrische analyse van gestandaardiseerde laterale schedelradiografieën de karakteristieken van het aangezichtsskelet van een populatie van 26 patiënten met MFS gemeten in vertikale en sagittale zin, en vergeleken met populatienormen. Naast een aanzienlijk aantal afwijkende cefalometrische variabelen bleken vooral mandibulaire retropositie en een lang en smal gelaat met verlengde voorste aangezichtshoogte (long face) typerend voor de MFS populatie. Bijkomende cefalometrische punten en meetwaarden werden ontwikkeld voor het beschrijven van de sagittale dimensies van het palatum bij de volwassenen uit deze groep (n=17) en getoetst aan deze van een controlegroep (n=32). Aan de hand van deze sagittale variabelen konden de typische skelettale dimensies van het hoge en diepe verhemelte in MFS worden aangetoond.

In een derde luik (Hfdst.VI) werden de symptomen en individuele diagnose van temporomandibulaire dysfunctie (TMD) geanalyseerd bij een populatie van 42 patiënten met veralgemeende gewrichtshypermobiliteit (VGH) als intrinsiek symptoom van erfelijke bindweefselaandoeningen. Deze populatie was samengesteld uit 18 personen met EDS en 24 met MFS. In deze groep werden de klinische symptomen van TMD en de gevolgen van hypermobiliteit van de kaakgewrichten vergeleken tussen de volwassen proefpersonen (n=27) en een gematchte controlegroep (n=40). Patiënten met VGH en symptomen van TMD vertoonden frequenter een meervoudige TMD diagnose dan symptomatische controlepersonen. Deze patiënten rapporteerden ook frequenter het optreden van onderkaakdislocaties dan asymptomatische individu’s met VGH. Uit het geheel van data kon worden geconcludeerd dat frequent terugkerende onderkaakdislocaties pathognoom zijn voor VGH en dat VGH in se predisponeert tot het ontstaan van TMD. Van een aantal klinische symptomen en functionele parameters kon worden aangetoond dat zij een hoge diagnostische specificiteit bezitten voor het vaststellen van hypermobiliteit van de kaakgewrichten (o.m. een grote pijnvrije end-feel afstand, reproduceerbare instabiliteit van de kaakgewrichten tijdens functie, het ontstaan van een huiddepressie frontaal van de buitenste gehoorgang bij maximale opening, en frequent optredende onderkaakdislocaties).

In een vierde luik (Hfdst.VII) werden aan de hand van licht-microscopie en transmissie-electronenmicroscopie de histologische/ultrastructurele kenmerken vergeleken van dentinestalen van patiënten met drie verschillende storingen in de biosynthese van collageen I (osteogenesis imperfecta of OI type III met DI, klassieke EDS of type I, en dermatosparaxis EDS of type VIIC) en van gezonde controlestalen. Tussen de verschillende pathologische stalen bleek een groot aantal overeenkomsten te bestaan wat betreft de structuur van het dentineweefsel, evenwel met mineure, typische morfologische varianten. In alle stalen wisselden zones met normale morfologie af met pathologische zones, die gekarakterizeerd werden door een verminderd aantal dentinetubuli met variabele vorm en afmeting. Typerend waren ook vergrote, kanaalvormige structuren, die in groepjes voorkwamen en inclusie vertoonden van endotheelresten (bloedvatwand). Op grond van deze vaststellingen werd aangenomen dat de morfologie van de pathologische dentinestalen algemeen een afwijkend secretoir gedrag van de odontoblasten reflecteert.

Hoewel de dentinestoornissen in de drie stalen het resultaat waren van verschillende mutaties, bleken er geen hoog-specifieke morfologische kenmerken te bestaan. Een significante vaststelling was echter dat deze afwijkingen ook voorkwamen bij klinisch normale tanden van deze proefpersonen. Uit dit onderzoek kon worden geconcludeerd dat histologisch dentine-onderzoek een valabele methode kan zijn voor het diagnosticeren van collageen I deficiëntie.

Aan de hand van voorgaande onderzoeksresultaten kunnen de doelstellingen van de studie worden getoetst. De eerste doelstelling, het analyzeren van orale symptomen (in de zachte en harde orale weefsels, het aangezichtsskelet en kaakgewrichten) als intrinsieke klinische expressie van de onderliggende eiwit-deficiëntie, leverde betekenisvolle resultaten op voor beide syndromen. Bij EDS waren een verhoogde weefselkwetsbaarheid van de mucosa en hypermobiliteit van de kaakgewrichten veralgemeende verschijnselen (>70%). Een aantal orale symptomen bleken geassociëerd te zijn met bepaalde syndroomtypes: een abnormale vorm van de pulpkamers kwam voor in klassieke EDS, terwijl progressieve pulpaobliteratie werd vastgesteld in klassieke en hypermobiele EDS. Verkorte, misvormde tandwortels werden opgemerkt in een klein aantal EDS patiënten. Bij MFS bleken morfologische tandafwijkingen (lange en smalle wortels met progressieve pulpaobliteratie), verhoogde kwetsbaarheid van de mucosa, een hoog en diep verhemelte, mandibulaire retrognatie, ‘long face’, en hypermobiliteit van de kaakgewrichten gerelateerd te zijn aan het syndroom.

Wat betreft de tweede doelstelling, het bepalen van de verschillende aspecten van de mondgezondheid, werd het vóórkomen van orale infectieziekten (cariës, gingivitis en parodontitis) en kaakgewrichtsdysfunctie bepaald bij patiënten met EDS of MFS, en getoetst aan een gezonde controlepopulatie. In beide syndromen werd een significant hogere vatbaarheid voor cariës en inflammatie/afbraak van de parodontale weefsels vastgesteld, en vertoonde de mucosa een verhoogde kwetsbaarheid. Een hoge incidentie van meervoudige kaakgewrichtsaandoeningen kon worden gerelateerd aan symptomen van verhoogde mobiliteit van de kaakgewrichten.

Aan de hand van de voorgaande vaststellingen en van de algemeen-medische risico’s, eigen aan de verschillende syndromen, werden een aantal richtlijnen opgesteld voor tandheelkundige behandeling van patiënten met EDS of MFS, zodat voldaan werd aan de derde doelstelling (zie Hfdst.III.6 en IV.6).

De vierde doelstelling, het bepalen van de diagnostische waarde van histologisch onderzoek van het dentine voor het vaststellen van collageen I deficiëntie, werd verwezenlijkt door het beschrijven van een aantal typische morfologische weefselkarakteristieken van pathologische dentinestalen. Indien algemene symptomen, zoals botbroosheid met misvorming, blauwe oogsclerae, gewrichtshypermobiliteit en/of verhoogde weefselkwetsbaarheid, aanwezig zijn in een proefpersoon, kan een diagnose van collageen I deficiëntie worden gestaafd met histologisch dentineonderzoek.

In deze gevallen kan dentineonderzoek dus een valabele bijdrage vormen tot de medische diagnostiek.

De voorgaande conclusies verwerpen de nulhypothese en tonen aan dat de onderliggende moleculaire storing specifieke symptomen in de verschillende orofaciale structuren (tanden, orale zachte weefsels, alveolair bot, craniofaciale skelet en kaakgewrichten) kan produceren, die echter niet steeds klinisch waarneembaar zijn. In het geval van een kwalitatief defect van collageen I houdt dit onder meer in dat er in de regel altijd (ultra)structurele afwijkingen van het dentine aanwezig zijn, zelfs indien de tanden klinisch en radiografisch normaal zijn. Op grond van histogenetische gegevens lijkt het aanneembaar dat deze tekenen van abnormale odontoblastenactiviteit niet uitsluitend het resultaat kunnen zijn van een gestoorde collageensynthese. Aansluitend bij de resultaten van het histologisch onderzoek in Hfdst.VII en pathogenetische hypothesen uit de literatuur, lijkt het zinvol verder te onderzoeken hoe het metabolisme van de odontoblasten kan verstoord raken door accumulatie van vroegtijdig gedegradeerde procollageen-moleculen in het ruw endoplasmatisch reticulum bij patiënten met een aangeboren kwalitatief defect van deze proteïnen. Dit zou, als gemeenschappelijk pathogenetisch principe, de fenotypische gelijkenissen kunnen verklaren tussen solitaire vormen van veralgemeende dentinestoornissen (dentinogenesis imperfecta type II)en dentinestoornissen als onderdeel van erfelijke collageenaandoeningen. Als gevolg van het verstoorde metabolisme kunnen de actieve odontoblasten tevens hun polarisatie verliezen en multidirectioneel een abnormale dentinematrix beginnen afscheiden. Dit kan vervolgens leiden tot vroegtijdige apoptose, waarbij de cel ingesloten wordt in de dentinematrix (zie Hfdst. VII), en tot de vorming van onregelmatige dentinetubuli door nieuwe generaties odontoblasten, ontstaan uit reservoircellen van het proximale pulpamesenchym. In het geval van gestoorde collageen-I-synthese zal er een verstoorde inbouw van apatietkristallen plaatsvinden in en rond de abnormale collageenfibrillen. Bij niet-collageengebonden dentinestoornissen (dentinogenesis imperfecta type II en dentine dysplasie) zal de mineralisatie van de dentinematrix eerder verstoord zijn ten gevolge van een abnormale synthese van dentine-specifieke proteïnen zoals dentine sialoproteïne en dentine fosfoproteïne, die verantwoordelijk zijn voor de nucleatie en de groei van de apatietkristallen. Verder onderzoek van hoger vermelde pathogenetische aspecten van verstoorde dentinevorming, al dan niet als onderdeel van een ruimere pathologie, blijft nodig op het niveau van de odontoblast.

Zoals blijkt uit voorgaande resultaten, hebben kwalitatieve collageen- en/of fibrillinestoornissen een belangrijke invloed op de mechanische eigenschappen (stevigheid en weerstand tegen druk- of trekkrachten) en de regeneratiecapaciteiten van een aantal zachte weefsels, zoals spieren, huid, mucosa, gingiva en het parodontale ligament. Dit kan resulteren in hypotonie (spieren) met een sterk verhoogde weefselkwetsbaarheid (huid, mucosa en gingiva) en een gebrekkig herstelvermogen na mechanische of chemische (infectieuze) trauma’s. Bij infectieuze mondziekten kunnen bij uitstek de zachte parodontale weefsels een opvallende variatie van weefselreacties vertonen, waarbij zowel de primaire (zwelling en bloeding) en secundaire(weefselherstel) klinische symptomen negatief beïnvloed worden door de onderliggende bindweefselaandoening. Een adequate preventie en atraumatische behandeling van deze infecties verdient bijgevolg de voorkeur.

Aangezien tot heden verschillende aspecten van de pathogenese van beide syndromen grotendeels onbekend blijven, dient verder onderzoek te bepalen of de vermelde orale symptomen voldoende specificiteit bezitten om een valabele aanvulling van het diagnostisch areaal te vormen, onder meer door gedetailleerd te documenteren over de genotype-fenotype correlatie in deze populaties.

Verder tonen bovengaande conclusies eveneens aan dat personen met aangeboren stoornissen van collageen of fibrilline een verhoogd risico vertonen op het ontwikkelen van een aantal mondaandoeningen, zoals cariës, gingivitis, parodontitis en kaakgewrichtsproblemen. Het is echter waarschijnlijk dat een aantal epigenetische en omgevingsfactoren, zoals metabole processen (hormonen), psychologisch profiel, socio-economische status en fysieke beperkingen, deze risico’s voor een aanzienlijk deel mee bepalen.

Uit deze conclusies volgt eveneens dat zowel op het vlak van preventie en behandeling een aantal aangepaste maatregelen in acht dienen genomen te worden (zie Hfdst. III.6 en IV.6). Gezien de cardiovasculaire structuren frequent in het algemene ziektebeeld van bepaalde bindweefselaandoeningen betrokken zijn, dient de practicus tijdens de behandelingsplanning te informeren naar het bestaan van derglijke risico’s. In de regel zullen vooral bij MFS (functionele klepafwijkingen en/of cardio-vasculaire chirurgie) profylactische maatregelen dienen genomen te worden ter preventie van endocarditis. Bij patiënten met gekende dilatatie van de aorta geniet het de voorkeur aangepaste lokale anesthetica toe te dienen en hartbewaking te voorzien tijdens lange of invasieve tandheelkundige behandelingen.

Uit bovenstaande conclusies wordt aan de algemene tandarts een bruikbaar protocol aangeboden voor de diagnose en behandeling van mond-aandoeningen bij patiënten met EDS of MFS. Deze richtlijnen kunnen een nuttige bijdrage betekenen zowel voor het (vroegtijdig) diagnosticeren van milde bindweefselaandoeningen, als voor het adequaat en succesvol behandelen van deze patiëntengroepen.

 

Prof. dr. L. Martens

Voor meer info en publicatie-

lijst: peter.decoster@ugent.be

Advertenties